De nombreux chercheurs parlent de l’aube d’une nouvelle ère en médecine : avec les deux vaccins à base d’ARNm déjà approuvés, des préparations utilisant de l’acide ribonucléique messager (ARN messager) sont apparues pour la première fois sur le marché. L’ARNm représente une sorte de copie de travail de l’information génétique et peut – en fait, agir comme un messager – introduire les instructions de construction des protéines dans les cellules du corps. Les cellules produisent alors elles-mêmes certaines protéines souhaitées, par exemple la protéine Spike du coronavirus. De cette manière, le système immunitaire est entraîné et préparé au contact avec les virus. De nombreuses autres applications de la technologie de l’ARNm sont prévues, par exemple contre les troubles immunitaires graves et le cancer.
profil a récemment présenté le profil de la chercheuse d’origine hongroise Katalin Karikó, qui a étudié les bases de la technologie de l’ARNm dans les années 1970 et sur les travaux desquels sont basés les vaccins Covid de BioNTech et Moderna (profil n° 8/2021, publié le 20 février 2021). L’un des pionniers dans ce domaine est le biologiste allemand Ingmar Hoerr, dont les découvertes ont conduit à la création de l’entreprise CureVac de Tübingen – et au développement du troisième vaccin Covid à base d’ARNm.
profil: Deux vaccins à base d’ARNm sont déjà utilisés. CureVac a également commencé son développement très tôt, mais son vaccin n’est pas encore sur le marché. Où es-tu actuellement?
Aujourd’hui : La phase III des études est actuellement en cours. Je ne peux rien dire de plus précis à ce sujet. Bien que je sois le fondateur et bien sûr en communication constante avec l’entreprise, je ne suis pas actuellement membre de la direction. Cependant, je peux dire que CureVac a parfois fixé des priorités différentes de celles de ses concurrents en matière de développement de vaccins.
profil: Pouvez-vous donner un exemple?
Aujourd’hui : Avec l’ARN, en raison de son instabilité, une question clé était de savoir comment développer des vaccins stables. Les vaccins qui doivent être refroidis à des températures à deux chiffres ne peuvent pas être utilisés dans le monde entier. Mais il faut aussi penser aux pays d’Afrique ou d’Asie. C’est pourquoi nous avons cherché dès le départ à pouvoir conserver le vaccin au moins à la température d’un réfrigérateur. BioNTech et Moderna, en revanche, se sont avant tout concentrés sur la rapidité, ce qui est tout à fait légitime. C’est un paramètre important, mais pas le seul.
profil: Je pensais que c’était une propriété fondamentale de l’ARNm qu’il soit si instable que seules de basses températures garantissent sa durabilité pendant une certaine période de temps ?
Aujourd’hui : Cela dépend de l’approche. J’ai montré dans ma thèse de doctorat il y a plus de 20 ans que l’ARNm pouvait être stabilisé par modulation de séquence. Nous avons été les premiers à démontrer une réponse immunitaire cellulaire utilisant un ARNm nu et non édité. Notre méthode était capable d’induire des anticorps et des lymphocytes T, et l’ARN optimisé était suffisamment stable pour cela. C’était mon moment Eureka personnel.
profil: En quoi votre approche est-elle différente ?
Aujourd’hui : Contrairement à la biochimiste Katalin Karikó, qui modifie chimiquement l’ARN pour éviter des réponses immunitaires excessives, CureVac utilise uniquement des éléments constitutifs naturels. Les réponses immunitaires générées par notre technologie sont équilibrées, même sans modification chimique.
profil: Que fais-tu à la place ?
Aujourd’hui : CureVac a testé la stabilité de nombreuses constructions d’ARN et identifié les facteurs qui augmentent naturellement cette stabilité. Ces facteurs assurent non seulement la stabilité, mais préviennent également les réactions immunitaires excessives. C’est ce qu’on appelle l’optimisation des codons. Pour faire simple, on peut dire que la réponse immunitaire est contrôlée et déclenchée d’une manière spécifique à une séquence, et non chimiquement.
profil: La pandémie de coronavirus a-t-elle donné un coup de fouet à la recherche sur l’ARNm en général ?
Aujourd’hui : Je dirais que c’était une percée technologique, la pandémie était un test. Mais la technologie elle-même avait déjà tellement progressé qu’il était possible de passer rapidement au développement clinique et de mener les préparations jusqu’à l’approbation. Malgré toute la tragédie de la pandémie, il faut le dire : la technologie de l’ARNm a désormais une preuve de concept
fourni. Une nouvelle ère de la médecine va s’ouvrir, et il n’y aura pas seulement les trois sociétés qui fournissent actuellement des vaccins, mais bien plus encore.
profil: Katalin Karikó a récemment déclaré que pendant des décennies, son travail était considéré comme dénué de sens et inefficace. Quelles expériences avez-vous vécues dans le passé ?
Aujourd’hui : Très similaire. La plupart des gens ne l’ont pas compris pendant longtemps, j’ai souvent été considéré comme un cinglé. Mais il me suffisait d’additionner ce que j’avais vu en termes de recherche pour comprendre le potentiel. Je suis un scientifique, pas un sorcier. Cependant, j’ai eu la chance d’entrer en contact avec des investisseurs qui non seulement voulaient voir des données, mais qui croyaient aussi en une vision. Les yeux de certaines personnes se sont illuminés lorsque nous leur avons expliqué les options. Ils ont dit que si cela était vrai, ne serait-ce qu’à moitié, c’était une révolution mondiale.
profil: Selon vous, quelles sont les utilisations possibles et intéressantes de l’ARNm à l’avenir ?
Aujourd’hui : Le traitement du cancer sera certainement un domaine important. Jusqu’à présent, il n’existe pour cela que des méthodes très peu spécifiques, similaires aux méthodes avec un marteau en bois. Cependant, le traitement des tumeurs est relativement compliqué. Un virus est finalement un objet stupide, mais le cancer est compliqué car les cellules cancéreuses mutent constamment et se camouflent très efficacement. Notre idée est de créer une sorte de bibliothèque d’ARNm. Divers antigènes y seraient stockés, par exemple des molécules de surface des cellules cancéreuses, qui peuvent à leur tour représenter un point d’ancrage pour le système immunitaire.
profil: Ce serait la base d’une vaccination contre le cancer ?
Aujourd’hui : Pour ainsi dire. Chaque cellule cancéreuse héberge des antigènes qui la caractérisent. Ce sont les points d’ancrage. Les antigènes individuels des cellules cancéreuses sont définis et codés dans l’ARNm. Après administration, ils donnent le signal du déploiement des cellules immunitaires, la police de l’organisme. L’objectif est d’avoir accès aux cellules cancéreuses très individuelles d’un patient afin de pouvoir concevoir la thérapie de manière totalement individuelle. La procédure consisterait à écrire, mélanger et appliquer de l’ARNm personnalisé.
profil: Les traitements contre le cancer sont-ils les prochaines applications à arriver sur le marché ?
Aujourd’hui : Cela peut au moins être une bonne chose. Cependant, mener des études n’est pas si simple. Vous ne pouvez recruter que des patients déjà traités pour des études cliniques car, pour des raisons éthiques, vous ne pouvez pas refuser à tout le monde les thérapies déjà approuvées afin d’essayer quelque chose de nouveau. Cependant, afin de démontrer le potentiel de la méthode de l’ARNm, il faudrait que nous soyons autorisés à travailler avec des patients chez lesquels le cancer est en train de se développer ou à un stade précoce. Par exemple, nous avons connu un revers dans les études portant sur des patients atteints d’un cancer de la prostate à un stade avancé. Les études ont échoué parce que nous n’étions plus capables de générer une réponse immunitaire adéquate. À notre avis, l’intervention doit être effectuée à un stade précoce de la maladie.
profil: L’ARNm peut-il être utilisé contre tous les types de cancer ?
Aujourd’hui : Différents types de cancer sont différemment agressifs et diffèrent fondamentalement à d’autres égards. Dans le cas du cancer de la peau, de nombreux antigènes doivent être ciblés. De plus, il peut être trop tard au moment où le cancer de la peau est détecté. En revanche, dans le cancer du poumon, on est presque toujours confronté aux mêmes antigènes, ce qui devrait fondamentalement rendre la thérapie plus prometteuse. Mais ici aussi, la détection précoce est cruciale.
profil: Quels autres domaines d’application y aurait-il ?
Aujourd’hui : L’ARNm est toujours utile lorsque le système immunitaire doit être activé. Mais le domaine d’application est très large. Le diabète et les défauts enzymatiques seraient également des domaines possibles.
profil: Tout cela semble presque trop beau pour être vrai. Les thérapies à ARNm ne présentent-elles aucun inconvénient ?
Aujourd’hui : L’inconvénient est que pratiquement rien n’est encore approuvé. Cela doit changer.
profil: Mais vous ne pouvez pas penser à des effets nocifs ou à des effets secondaires ?
Aujourd’hui : Le fait est que la demi-vie de l’ARNm est clairement définie : il se décompose dans l’organisme après quelques heures. Même si une personne réagit négativement, ce ne sera que pour une durée limitée : tant que le système immunitaire est activé. Après quelques jours, l’ARNm est décomposé sans laisser de résidus.
