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Principes actifs de l’ARNm : armes biologiques du corps

Chaque personne porte en elle une potentielle arme médicale polyvalente : dans chaque cellule du corps, dès la naissance et tout au long de la vie. Cet outil multifonctionnel est appelé acide ribonucléique messager (ARNm), en allemand acide ribonucléique messager. L’ARNm contient des instructions pour la production de protéines – des protéines qui sont à la base de toute vie. Nos organes, nos muscles, notre peau et nos cheveux ainsi que toutes sortes de fonctions corporelles sont basés sur les protéines. Lorsque l’organisme combat les agents pathogènes, il le fait à l’aide de protéines spécialisées appelées anticorps. Les protéines sont le matériel de la vie, et l’ARNm fournit le logiciel nécessaire : il envoie le modèle de production de protéines sous forme de message moléculaire aux cellules du corps. La cellule sert d’usine à protéines et se charge de la production en masse des protéines souhaitées.

C’est ainsi que la nature l’a conçu. La médecine a décodé ce principe et l’a rendu utilisable à ses propres fins – déjà maintenant, mais probablement à une échelle beaucoup plus grande dans le futur. L’espoir est de pouvoir un jour traiter un large éventail de maladies grâce à des thérapies à base d’ARNm. Les protéines jouent un rôle central dans pratiquement toutes les maladies qui peuvent nous affliger, qu’il s’agisse du cancer, des maladies neurodégénératives, des maladies génétiques ou des allergies.

S’il est possible d’intervenir spécifiquement dans le cosmos des protéines, la maladie peut être ciblée au sens le plus large. L’ARNm représente une sorte d’outil universel pour développer des principes actifs sur mesure. De nombreux chercheurs considèrent donc la technologie comme la base de la médecine du futur, dans laquelle le corps produit lui-même les médicaments – dans ses propres cellules et selon la recette des instructions de construction de l’ARNm.

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Le monde a eu un avant-goût de ce qui pourrait bientôt être possible à la suite de la pandémie de coronavirus : avec les premières vaccinations de BioNTech/Pfizer et Moderna. Au cœur de ce projet se trouvait également une protéine : la protéine Spike présente à la surface du coronavirus, qu’il utilise pour pénétrer dans l’organisme. Le point culminant des vaccinations sont les instructions de construction de l’ARNm

pour que les protéines de pointe soient transportées dans le plasma cellulaire. Les usines de protéines y ont démarré et produisent désormais leurs propres protéines de pointe selon la commande. Cela signifie que l’organisme connaît le profil de ces protéines et peut immédiatement déclencher sa défense immunitaire s’il entre en contact avec un vrai virus.

Les vaccinations contre le Covid ont attiré pour la première fois l’attention du public sur la technologie de l’ARNm, mais il s’agissait en fait de sous-produits opportuns : des résultats intermédiaires d’une branche de recherche qui remonte aux années 1970. A cette époque, plusieurs chercheurs reconnaissaient le potentiel d’influence des protéines, notamment le biologiste moléculaire américain Robert Malone et la biochimiste hongroise Katalin Karikó (voir encadré page 71). Cependant, il a fallu des décennies d’efforts pour passer de l’idée à l’application.

Depuis les vaccinations contre le Covid, il a été prouvé que le principe pouvait fonctionner, ce qui a soudainement donné un élan à la recherche sur l’ARNm, jusque-là peu étudiée. Les instituts de recherche et les sociétés pharmaceutiques annoncent presque chaque mois les nouveaux résultats de leurs études sur le sujet – et suscitent l’espoir de lutter contre un large éventail de maladies.

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Espoir contre les virus

L’ARNm est particulièrement utile lorsqu’il s’agit de lutter contre le système immunitaire, par exemple pour armer l’organisme contre les virus. La protection contre d’autres agents pathogènes peut également être obtenue grâce au schéma de vaccination Covid. En janvier, Moderna a annoncé les résultats de tests pour un ingrédient actif appelé ARNm-1345. Il est destiné à servir de base à une vaccination contre le virus respiratoire syncytial (VRS), un virus respiratoire qui peut provoquer des maladies graves, en particulier chez les enfants. L’hiver dernier, de nombreux pays ont été confrontés à une vague inhabituellement grave d’infections par le VRS. L’ingrédient actif de Moderna promet une efficacité de près de 90 pour cent et son approbation est attendue cette année. En février, le concurrent allemand BioNTech a publié des résultats intermédiaires sur un vaccin contre le zona. Cette maladie nerveuse douloureuse est une conséquence à long terme d’une infection par le virus de la varicelle, varicelle-zona, qui survient lorsque des agents pathogènes dormants dans l’organisme sont réactivés.

D’autres sociétés travaillent sur de nouveaux vaccins contre les virus de la rage ou de la grippe. Les avantages de la technologie de l’ARNm pourraient probablement être particulièrement bien exploités dans le cas de la grippe saisonnière : les vaccins précédents sont souvent moyennement efficaces car leur production prend du temps – ils sont, presque incroyablement en 2023, encore élevés dans des millions d’œufs de poule. Par conséquent, bien avant le début de la saison grippale, il est nécessaire de « deviner » quelle souche virale circulera la saison prochaine, qui fonctionne parfois mieux, parfois moins bien. L’avantage de l’ARNm : si vous savez de quelle section d’ARNm vous avez besoin, tout se passe très rapidement : les instructions moléculaires d’utilisation d’un vaccin peuvent être prêtes en quelques semaines seulement. Il y a même désormais l’idée de regrouper les infections respiratoires saisonnières les plus importantes dans un seul vaccin à ARNm : contre la grippe, le RSV et le Covid-19.

Le principe des vaccins à ARNm est similaire : vous avez besoin du schéma des protéines clés du virus respectif, avec lesquelles il s’ancre aux cellules du corps. Une partie centrale de ces protéines est recréée lettre par lettre en laboratoire, conditionnée dans de minuscules globules graisseux et administrée sous forme de vaccin. Grâce à ces instructions de construction, l’organisme produit désormais des protéines qui permettent à son système immunitaire de reconnaître et d’attaquer les attaquants viraux. L’un des plus grands avantages : contrairement aux vaccins traditionnels, qui sont basés sur des particules virales, le corps n’entre plus en contact avec de véritables agents pathogènes lors de la vaccination.

Espoir contre le paludisme

Le paludisme reste l’un des plus grands fléaux de l’humanité, notamment dans les pays d’Afrique subsaharienne. Chaque année, un quart de milliard de personnes dans le monde tombent malades et plus d’un demi-million en meurent, notamment des enfants de moins de cinq ans. Les traitements et vaccins actuels sont obsolètes, souvent peu efficaces et difficiles à administrer. Un certain nombre d’instituts et de fabricants pharmaceutiques travaillent actuellement sur des vaccins à ARNm contre le paludisme, qui est principalement transmis par le parasite Plasmodium falciparum. Un groupe de recherche américain cible une protéine de surface du pathogène afin de provoquer une réponse immunitaire appropriée. BioNTech a annoncé à la fin de l’année dernière qu’elle lancerait un programme de vaccin contre le paludisme appelé BNT165. Cependant, l’objectif à long terme de tous les chercheurs est encore loin : éradiquer le paludisme à l’aide de nouveaux types de préparations.

Espoir contre le cancer

Les nouvelles thérapies contre le cancer n’en étaient qu’au début de la recherche sur l’ARNm. L’idée de base était de diriger le système immunitaire dans la lutte contre les tumeurs. Enfin, les cellules cancéreuses produisent également des protéines qui pourraient servir de point de départ aux traitements à base d’ARNm. Normalement, les cellules cancéreuses sont passées maîtres dans l’art du camouflage et parviennent à se cacher des attaques de notre système immunitaire. Mais vous en informez le système immunitaire du corps

La nature de ces protéines cancéreuses spécifiques, si vous leur envoyez leur profil à l’aide d’un message d’ARNm, il pourrait être possible d’attaquer le cancer. Il s’agirait d’une immunothérapie contre le cancer, et la médecine se concentre désormais sur plusieurs types de cancer, dont le pancréas, la prostate, le sein et le mélanome.

Cependant, le cancer est bien plus compliqué qu’un virus, par exemple. Parce que les cellules cancéreuses sont en constante mutation et constituent donc en quelque sorte des cibles très mobiles. L’objectif des chercheurs est donc de développer des préparations d’ARNm précisément adaptées à la tumeur de chaque patient. La procédure se déroule comme suit : Tout d’abord, un échantillon de tumeur est prélevé par biopsie et décodé

code génétique. Sur cette base, une copie de travail de l’ARNm est créée. Lorsqu’elle est introduite dans le plasma cellulaire du patient, l’organisme produit désormais exactement les protéines qui permettent au système immunitaire de reconnaître et d’attaquer les cellules tumorales.

Il s’agirait d’une toute nouvelle forme de traitement du cancer, adaptée aux caractéristiques biologiques d’une tumeur très spécifique. Bien entendu, précisément parce que le cancer est une maladie très complexe et souvent imprévisible, il est difficile d’estimer quand de tels traitements seront réellement disponibles. Ce qui est certain, cependant, c’est que des études antérieures montrent que la stratégie fonctionne dans l’ensemble.

Dossier : Vaccins

Dans le portrait : Katalin Karikó, l’inventrice de la technologie de l’ARNm

Von Alwin Schönberger

Espoir contre les allergies

Lorsque les noisetiers, les aulnes et les bouleaux fleurissent au printemps et libèrent leur pollen et que des millions de personnes souffrent d’éternuements, de brûlures aux yeux ou d’essoufflement, les protéines sont une fois de plus en cause : des protéines de pollen dont le profil diffère d’une plante à l’autre et qui provoquent le système immunitaire. des personnes allergiques provoquent une réaction inutilement excessive. Un bon tiers de la population souffre d’allergies et le changement climatique contribue à allonger de plus en plus la saison pollinique, parfois dès janvier. Des thérapies efficaces seraient donc une véritable bénédiction.

Les traitements précédents ont, au mieux, rempli leur objectif de manière médiocre : ils visent à garantir que le système immunitaire, qui a perdu sa fonction, tolère progressivement les protéines critiques. L’un des espoirs de la médecine est que cela puisse être mieux réalisé grâce à la technologie de l’ARNm. Pour ce faire, vous prenez une section sélectionnée d’une protéine de pollen, la transcrivez en un message d’ARNm et faites en sorte que le corps du patient produise des extraits de protéines affaiblies qui entraînent le système immunitaire à être tolérant.

Les maladies auto-immunes peuvent être encore plus graves que les allergies – des maladies parfois terribles dans lesquelles le système immunitaire attaque et détruit progressivement les propres tissus de l’organisme. Il s’agit par exemple des rhumatismes et de la sclérose en plaques (SEP), où un dysfonctionnement du système immunitaire provoque une inflammation qui détruit les fibres nerveuses. Au moins sur des modèles animaux, les chercheurs ont déjà testé des stratégies d’ARNm contre la SEP : ils ont généré un code protéique qui crée une tolérance du système immunitaire contre les substances qui déclenchent les réactions inflammatoires typiques de la SEP. Cela s’est arrêté et la dégradation du tissu nerveux a été ralentie. Les experts considèrent ces résultats comme extrêmement importants, mais mettent en garde contre un enthousiasme prématuré, car les résultats des expérimentations animales ne doivent pas nécessairement être directement transférables à l’homme.

Espoir contre les maladies héréditaires

Un tout autre groupe de maladies pourrait également être ciblé grâce à la technologie de l’ARNm, même si la recherche dans ce domaine n’a pas encore progressé jusqu’aux troubles immunitaires : les maladies héréditaires causées par des protéines défectueuses ou mal formées. Par exemple, plusieurs sociétés pharmaceutiques américaines travaillent sur des traitements contre la mucoviscidose, une erreur innée du métabolisme causée par une protéine appelée CFTR qui peut provoquer des symptômes tels que l’essoufflement. Un autre exemple est la maladie de Huntington. Les protéines mal repliées détruisent progressivement les cellules cérébrales. L’approche des thérapies à base d’ARNm consisterait à désactiver spécifiquement les protéines problématiques afin d’éviter le processus fatal.

Il est difficile de dire quand de telles thérapies seront disponibles. En effet, on ne peut jamais exclure que, malgré des résultats intermédiaires encourageants, des obstacles inattendus surgissent sur la voie de nouvelles méthodes de traitement, retardant ainsi leur application pratique.

D’un autre côté : il y a deux ans, presque personne ne s’attendait à ce que les vaccins à ARNm soient dans la course au premier vaccin contre le coronavirus – et battent tous les vaccins classiques. Il n’est probablement pas exagéré de supposer que cela marque le début d’une nouvelle médecine ciblant un large éventail de maladies en utilisant un principe de base emprunté à la nature.

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